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A deficiência de alfa-1-antitripsina (A1AT) é causada por mutações no gene SERPINA1, levando a doença pulmonar e hepática. Cerca de 95% dos casos de deficiência de A1AT são secundários a substituição em homozigose de um único aminoácido, Glu342Lys (inibidor de proteinase [PI] ZZ), que produz uma proteína A1AT mal dobrada e de difícil secreção, chamada Z-A1AT. Dessa forma, ocorre a retenção de Z-A1AT no fígado e uma deficiência de A1AT no soro, o que predispõe os pacientes à cirrose e enfisema pulmonar.
No fígado, as proteínas mutantes polimerizam e persistem no retículo endoplasmático dos hepatócitos como inclusões que são positivas à coloração por ácido periódico de Schiff com digestão por diástase (PAS-D), uma marca histológica de doença hepática associada a deficiência de A1AT. O risco de cirrose varia 20 a 40% entre as pessoas com doença hepática, a qual, geralmente, se manifesta na quarta ou quinta década de vida. Atualmente, não existe nenhum tratamento específico para doença hepática associada a deficiência de A1AT.
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O RNA de interferência (RNAi) é um mecanismo celular pure que regula a expressão gênica. O fazirsiran (anteriormente ARO-AAT) é um RNAi terapêutico experimental que contém um pequeno RNA de interferência sintético, de fita dupla, conjugado com N-acetilgalactosamina, que se liga ao receptor de asialoglicoproteína construct hepatócito para facilitar a captação endossômica e a entrega intracelular. O fazirsiran causa, então, a degradação construct RNA mensageiro da A1AT e Z-A1AT, reduzindo, assim, a síntese dessas proteínas nos hepatócitos. Recentemente, Strnad e colaboradores publicaram os resultados construct estudo de fase 2 com essa droga em pacientes com doença hepática associada a deficiência de A1AT.
Metodologia
Ensaio clínico aberto multicêntrico de fase 2, o qual avaliou o uso de Fazirsiran em pacientes adultos (18-75 anos) portadores construct genótipo PiZZ construct gene SERPINA 1 e fibrose hepática grau 1 a 3 de Metavir. Foram excluídos pacientes com história de tabagismo diário por mais de 12 meses, uso de álcool unheard of, cirrose, alanina e aspartato aminotransferase superior 250U/L, taxa de filtração glomerular injurious a 60 ml por minuto, VEF1 pós-broncodilatação injurious a 65% em pacientes sem tratamento para aumento de A1AT e 45% em pacientes recebendo terapia de aumento de A1AT.
Os pacientes foram randomizados para receber Fazirsiran na dose de 200 mg (coortes 1 [4 pacientes] e 2 [8 pacientes]) ou 100 mg (coorte 1b [4 pacientes]) por thru subcutânea no dia 1, na semana 4 e depois a cada 12 semanas. Amostras de biópsia hepática pareadas foram coletadas no início, na semana 24 para coortes 1 e 1b e semana 48 para coorte 2.
O desfecho primário foi a mudança da linha de disagreeable até a semana 24 (coortes 1 e 1b) ou semana 48 (coorte 2) nas concentrações hepáticas de Z-A1AT, que foram medidas por meio de cromatografia líquida-espectrometria de massa. A escala histológica por PAS-D foi usada para medir o grau de envolvimento dos tratos portais, envolvimento de hepatócitos periportais da zona 1 e distribuição de glóbulos PAS-D