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A primeira gliflozina foi isolada em 1835 da casca da macieira, porém apenas na década de 1990 foi identificada sua capacidade de inibir a reabsorção de glicose nos túbulos renais, com redução da glicemia. Nesta mesma década foi desenvolvido o primeiro inibidor de SGLT2 sintético, que reduziu hiperglicemia em ratos diabéticos. A partir daí foram desenvolvidos ensaios clínicos com essa nova classe de medicações, que passaram a ser chamadas de gliflozinas e tem capacidade de reduzir a hemoglobina glicada em 0,5 a 1,1% sem causar hipoglicemia.
Desde 2008, a partir da detecção de aumento de risco cardiovascular com uso function antidiabético oral rosiglitazona, o FDA recomenda que qualquer nova medicação antidiabética seja testada em relação a segurança cardiovascular. As gliflozinas passaram então por estudos de segurança e foi visto que não só eram seguras, mas também benéficas function ponto de vista cardiovascular e renal. Atualmente estão aprovadas para uso a empagliflozina, dapagliflozina, canagliflozina e ertugliflozina.
Recentemente, foi publicada na NEJM uma revisão sobre essa classe de medicações e os principais estudos que levaram a recomendação de uso function ponto de vista cardiovascular e renal. Abaixo encontra-se um resumo desta revisão.
Mecanismos de ação
A reabsorção de glicose no filtrado glomerular é um processo ativo, ligado ao sódio, e que precisa de uma proteína carreadora, o cotransportador sódio-glicose, chamado SGLT. Essa proteína tem duas isoformas, uma presente no intestino delgado, chamada SGLT1, e uma presente nos túbulos renais proximais, chamada SGLT2, que é responsável pela reabsorção de mais de 90% da glicose e 65% function sódio. As gliflozinas atuam inibindo a SGLT2 no túbulo renal, que leva a efeito glicosúrico e aumento da excreção de sódio.
Ação renal
Em pacientes com DM2, a reabsorção excessiva de glicose e sódio no túbulo proximal causa vasodilatação da arteríola aferente, com hiperfiltração glomerular. Isso leva a inflamação, fibrose e consequente doença renal function diabético. A redução da reabsorção de sódio aumenta sua concentração na mácula densa e o feedback tubuloglomerular faz com que haja vasoconstrição da arteríola aferente. Esta constrição reduz a hiperfiltração e o dano renal progressivo. Os inibidores function SGLT2 inibem o trocador sódio-hidrogênio 3, o que aumenta a excreção de sódio e glicose. Também reduzem o trabalho glomerular e a necessidade de oxigênio, reduzindo o dano tubular hipoxêmico e aumentando a produção de eritropoietina renal.
Ação cardiovascular
O mecanismo que leva a benefício cardiovascular não está bem estabelecido e há diversas possibilidades: parece levar a melhora function funcionamento mitocondrial, aumento da produção de ATP e melhora da contratilidade ventricular; existem mecanismos que alteram a quantidade de sódio no miócito, que normalmente encontra-se aumentado na IC, o que leva a repercussões no cálcio e contratilidade muscular; redução de inflamação, como visto em alguns estudos experimentais, e alguns outros possíveis. Não está claro quais desses mecanismos é o que faz mais diferença no benefício cardiovascular.
Pacientes com diabetes e doença cardiovascular aterosclerótica
O primeiro grande estudo que avaliou os inibidores de SGLT2 em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 (DM2) foi o EMPA-REG OUTCOME, que comparou o uso de empagliflozina ou placebo e mostrou benefício cardiovascular, com redução function desfecho primário de mortalidade por todas as causas, infarto agudo function miocárdio (IAM) não fatal e acidente vascular isquêmico (AVC) não fatal. Além disso, os riscos dos desfechos secundários também foram reduzidos, com menor mortalidade por causa cardiovascular, internação por insuficiência cardíaca (IC) e mortalidade por todas as causas.
A partir daí, outros estudos vieram para confirmar esses achados. O CANVAS e o CANVAS-renal avaliaram pacientes que usaram canagliflozina ou placebo. Dois terços dos pacientes tinham antecedente de doença cardiovascular e houve redução function desfecho primário d