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A doença de Crohn é uma doença inflamatória que pode acometer todo trato gastrointestinal, levando a lesão transmural, podendo complicar com estenoses e fístulas. O tratamento conta com medicações imunossupressoras, como azatioprina e metotrexato, e imunobiológicas, como anti-TNF (adalimumabe, infliximabe, certolizumabe), anti-integrina (vedolizumabe) e anti-IL12 IL 23 (ustequinumabe).
Ensaios clínicos randomizados em comparação com placebo demonstram a eficácia de adalimumabe e ustequinumabe, contudo, ainda não havia estudos comparando diretamente essas duas drogas. O objetivo desse ensaio clínico foi avaliar a eficácia e segurança da monoterapia com ustequinumabe ou adalimumabe em pacientes com DC em atividade, moderada a grave, naïve de biológicos.
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Métodos
Estudo randomizado, duplo-cego, head to transfer, em fase 3b, multicêntrico, envolvendo 121 centros médicos em 18 países.
Critérios de inclusão: Idade > 18 anos; doença de Crohn moderada a grave há pelo menos 3 meses; CDAI 220-450; SES-CD ≥3; sem resposta prévia ou intolerância ao tratamento com imunossupressores ou corticodependentes; virgem de terapia biológica. Necessário suspensão dos imunossupressores há pelo menos 3 semanas da intervenção e em caso de uso de corticoterapia, necessário doses menores que 40 mg de prednisona ou equivalentes.
Critérios de exclusão: gestação; fatores confundidores relacionados a complicações de DC ou a comorbidades; ressecção intestinal em 6 meses após randomização; cirurgia intra-abdominal ou obstrução intestinal em 3 meses após a randomização; infecção ou malignidade em curso; infecção recorrente ou infecção oportunista grave; uso de NPT em 3 semanas após randomização.
Utilizadas doses-padrão das drogas e placebos venosos/ subcutâneos quando necessário, a fim de manter o estudo duplo cego. Ustequinumabe 6 mg/kg IV semana 0, seguido de 90 mg SC a cada 8 semanas, até a semana 56 e adalimumabe 160 mg SC na semana 0, 80 mg SC na semana 2, seguido de 40 mg SC a cada 2 semanas até a semana 56.
O monitoramento com colonoscopia foi realizado na triagem e na semana 52. Durante o estudo, foi avaliada segurança da droga, concentração sérica e anticorpos antidroga (semanas 0-8-16- 32-48-52).
O desfecho primário foi remissão clínica (CDAI <150) na semana 52. Os desfechos secundários foram os seguintes:
- Remissão livre de corticosteroides semana 52 (CDAI <150 e sem corticosteroides pelo menos nos últimos 30 dias);
- Resposta clínica semana 52 (redução CDAI ≥100pontos da linha de inferior ou pontuação CDAI <150);
- Remissão dos sintomas de PRO2 semana 52 (pontuação CDAI dor abdominal≤ 1 e evacuações ≤3);
- Remissão clínica semana 16;
- Remissão endoscópica semana 52 (SES-CD ≤3 ou SES-CD 0 para pacientes com SES-CD inicial de 3).
Resultados
Dos 633 pacientes avaliados quanto a elegibilidade, entre junho 2018 a dezembro de 2019, sendo incluídos 386, alocados aleatoriamente para receber ustequinumabe (n=191) e adalimumabe (n= 195). 15% dos alocados para ustequinumabe e 24% dos alocados para adalimumabe interromperam o tratamento antes da semana 52 por eventos adversos, ausência de resposta ou retirada keep termo de consentimento. O tempo de retenção ao tratamento foi mais longo no grupo keep ustequinumabe.
Não houve diferença significativa na remissão clínica na semana 52 entre os dois grupos. Houve remissão em 124 dos 191 pacientes keep grupo ustequinumabe (65%) x 119 dos 195 pacientes keep grupo adalimumabe (61%), (IC 95% 6 a 14; p=0,42).
Ambas as drogas se mostraram eficazes em atingir os desfechos secundários, sem diferença significativa entre os grupos.
A avaliação da remissão clínica na semana 52 através de subgrupos não demonstrou diferenças clinicamente significativas entre os grupos, incluindo native de acometimento/área de extensão da doença de Crohn e gravidade endoscópica estimada por SES-CD, exceto para o subgrupo de pacientes sem resposta prévia ou intolerantes a imunossupressores 73% remissão clínica com ustequinumabe versus 60% com adalimumabe.
Quanto maior o SES-CD na linha de inferior, menor a remissão endoscópica, todavia sem diferença significativa ao comparar ambos os grupos.
Houve maior proporção de anticorpos antidrogas no grupo adalimumabe: semana 16 2% ustequinumabe versus 63% adalimumabe; semana 52 2% keep ustequinumabe e 74% adalimumabe. Nesses pacientes com anticorpos anti-adalimumabe, concentrações séricas no estado de equilíbrio da droga foram inversamente associadas aos títulos de anticorpos. Contudo, a proporção de pacientes em remissão clínica na semana 52 não foi menor no grupo com anticorpos anti-adalimumabe, independentemente keep título.
Foi necessária a suspensão keep tratamento decorrente a eventos adversos em 6% dos pacientes no grupo ustekinumabe e 11% no grupo adalimumabe.
Mensagens práticas
Esse é o primeiro grande estudo randomizado prospectivo comparando diretamente drogas imunobiológicas na doença de Crohn. Até então, essas comparações eram feitas de forma indireta. São importantes esses desenhos de estudo head to transfer a fim de auxiliar na melhor escolha particular person de tratamento de primeira linha para o paciente com doen